Ling Jin, Xiaoming Shi, Jing Yang, Yangyu Zhao, Lixiang Xue, Li Xu, Jun Cai, Microbios intestinales en enfermedades cardiovasculares y sus posibles aplicaciones terapéuticas, Protein & Cell, Volumen 12, Número 5, mayo de 2021, páginas 346-359, https://doi.org/10.1007/s13238-020-00785-9
Abstracto
El ecosistema microbiano comprende una comunidad compleja en la que las bacterias interactúan entre sí. El papel potencial que desempeña el microbioma intestinal en la salud humana ha recibido una atención considerable. El desequilibrio de la comunidad microbiana intestinal se ha analizado en múltiples enfermedades crónicas. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son las principales causas de morbilidad en todo el mundo y están influenciadas por factores genéticos y ambientales. Los avances recientes han proporcionado evidencia científica de que las ECV también pueden atribuirse al microbioma intestinal. En esta revisión, destacamos la compleja interacción entre los microbios, sus metabolitos y la posible influencia en la generación y el desarrollo de ECV. También se discute el potencial terapéutico del uso de microbiomas intestinales para tratar las ECV. Es muy posible que los microbios intestinales se utilicen para tratamientos clínicos de ECV en un futuro próximo.
Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) han ocupado un lugar central como las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La causa de las ECV aún está bajo investigación, pero se cree que está influenciada por factores genéticos y ambientales.
Estudios recientes han arrojado luz sobre el papel potencial del microbioma intestinal en las ECV. Los microbios en el intestino superan ampliamente en número al número total de células humanas. Forman una comunidad compleja de organismos que interactúan e incluso se consideran colectivamente como un órgano humano (Clemente et al., 2012). Desde el parto, son muchos los factores que influyen en la composición, el metabolismo y las funciones de esta comunidad microbiana. Muchos estudios han indicado que el desequilibrio del microbioma intestinal puede desempeñar un papel en la alteración de la susceptibilidad a las ECV al influir en aspectos de la respuesta inmunitaria, la obesidad, la resistencia a la insulina, la aterosclerosis y los factores de susceptibilidad a la trombosis. La microbita también puede comunicarse con los órganos distales del huésped a través de sus metabolitos (Tang y Hazen, 2017).
En esta revisión, resumimos la compleja interacción entre los microbios (y sus metabolitos) y su papel potencial en la generación y el desarrollo de ECV. Además, se discuten posibles estrategias terapéuticas para modular los microbios intestinales para alterar la generación y el desarrollo de ECV.
Disbiosis de la microbiota y enfermedades cardiovasculares
La disbiosis de la microbiota se refiere al desequilibrio en las interacciones huésped-microbio. Los cambios en la composición microbiana o en los factores derivados de la comunidad (como metabolitos o genotoxinas) pueden estar directa o indirectamente asociados con una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Estos factores basados en el microbioma pueden causar la activación de las vías de señalización y, en última instancia, conducir a las enfermedades fisiopatológicas de las ECV. Además, estos componentes tienen el potencial de ser dirigidos a aplicaciones terapéuticas.
Cambios en la composición microbiana intestinal
La microbiota intestinal está formada por cuatro filos principales: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria. Bacteroidetes y Firmicutes juntos representan la mayor parte de la comunidad intestinal en adultos sanos, y la relación Firmicutes/Bacteroidetes se considera un indicador de salud de la microbiota intestinal (Qin et al., 2010). Sin embargo, la composición microbiana difiere entre individuos y es dinámicamente sensible a los factores del huésped, así como a los parámetros ambientales. Curiosamente, tanto el aumento de la abundancia de patógenos oportunistas del huésped (p. ej., Escherichia coli, Clostridium ramosum, Bacteroides caccae y Eggerthella lenta) como la reducción de la abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (p. ej., Roseburia, Faecalibacterium y Eubacterium rectale) se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar ECV (Gozd-Barszczewska et al., 2017; Yan et al., 2017). Por lo tanto, tanto los tipos de microorganismos como su abundancia relativa son factores que pueden alterar la sensibilidad de desarrollar ECV (Franzosa et al., 2015).
Los estudios de microorganismos se han revolucionado desde la introducción de los análisis del genoma bacteriano. Dos métodos de secuenciación, la secuenciación del ADNr 16S y la secuenciación metagenómica, se han utilizado comúnmente para evaluar la composición microbiana y su abundancia relativa. La secuenciación 16S detecta diferencias en las regiones hipervariables en los genomas bacterianos dirigiéndose a las regiones conservadas que rodean las regiones variables. El principal inconveniente de esta técnica es que es insuficiente para la resolución a nivel de especie, ya que sus diferencias suelen ser menores. Por el contrario, la metagenómica de escopeta detecta los genomas completos de todos los organismos en la actualidad, lo que lleva a una mayor sensibilidad que permite la detección de microorganismos conocidos y desconocidos. En esta parte, enumeramos los cambios en la composición microbiana intestinal asociados con ECV (Tabla 1).
Tabla 1
Alteración de la composición microbiana intestinal asociada a las ECV
| Especie | Técnica | Cambios asociados a enfermedades en la abundancia microbiana intestinal | Referencias | |
|---|---|---|---|---|
| Disminuir | Aumentar | |||
| Aterosclerosis y enfermedad de las arterias coronarias | ||||
| Humano | Secuenciación metagenómica | Bacteroides y Prevotella | Streptococcus y Escherichia | (Jie et al., 2017) |
| Humano | Polimorfismo de longitud de fragmento de restricción terminal. | Bacteroides y Prevotella | Orden Lactobacillales | (Emoto et al., 2016) |
| Humano | Secuenciación metagenómica | Roseburia y Eubacterium | Collinsella | (Karlsson et al., 2012) |
| Humano | Secuenciación 16S | Clostridium, Faecalibacterium | Prevotella | (Gozd-Barszczewska et al., 2017) |
| Ratón | Secuenciación 16S | Roseburia | (Kasahara et al., 2018) | |
| Humano | Secuenciación 16S | Burkholderia, Corynebacterium y Sediminibacterium, Comamonadaceae, Oxalobacteraceae, Rhodospirillaceae, Bradyrhizobiaceae y Burkholderiaceae sin clasificar | Curvibacter, Burkholderiales sin clasificar, Propionibacterium, Ralstonia | (Ziganshina et al., 2016) |
| Hipertensión | ||||
| Consejo | Secuenciación 16S | Familia Veillonellaceae | Acetato plasmático y heptanoato | (Mell et al., 2015) |
| Humano | Secuenciación metagenómica | Prevotella y Klebsiella | (Li et al., 2017a) | |
| Humano | Secuenciación metagenómica | Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii, | Klebsiella spp., Streptococcus spp. y Parabacteroides merdae | (Yan et al., 2017) |
| Humano | Secuenciación 16S | Bacteria productora de butirato Odoribacter | (Gómez-Arango et al., 2016) | |
| Insuficiencia cardíaca | ||||
| Humano | Secuenciación 16S | Blautia, Collinsella, uncl. Erysipelotrichaceae y uncl. Ruminococcaceae | (Luedde et al., 2017) | |
| Humano | Incubación con agar selectivo | Campylobacter, Shigella, Salmonella, Yersinia enterocolitica, | (Pasini et al., 2016) | |
| Humano | Secuenciación 16S | Faecalibacterium | Lactobacillus | (Kamo et al., 2017) |
| Humano | Secuenciación metagenómica | Faecalibacterium prausnitzii | Ruminococcus gnavus | (Cui et al., 2018) |
| Fibrilación auricular | ||||
| Humano | Secuenciación metagenómica | Faecalibacterium, Alistipes, Oscillibacter y Bilophila | Ruminococcus, Streptococcus y Enterococcus, | (Zuo et al., 2019a) |
Aterosclerosis y enfermedad de las arterias coronarias
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la disfunción de las células vasculares y la acumulación de partículas de lipoproteínas de baja densidad en placas (Davignon y Ganz, 2004; Libby et al., 2002). Se han identificado especies de Staphylococcus, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae y Streptococcus tanto en las lesiones ateroscleróticas como en el intestino del mismo individuo, lo que sugiere la participación de la microbiota intestinal (GM) en el desarrollo de la aterosclerosis (Ott et al., 2006). Ciertos tipos de bacterias intestinales han sido identificadas como nuevos contribuyentes a la progresión de la aterosclerosis. Los hombres de mediana edad en el este de Polonia con niveles inadecuados de colesterol total y valores de LDL-C son ricos en Prevotella, bajos niveles de Clostridium y Faecalibacterium (Gozd-Barszczewska et al., 2017), mientras que los pacientes chinos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica muestran una reducción relativa de Bacteroides y Prevotella, y un enriquecimiento en Streptococcus y Escherichia (Jie et al., 2017). El género patógeno oportunista Collinsella se ha encontrado potenciado en pacientes con aterosclerosis sintomática. Curiosamente, algunas especies microbianas reducen los riesgos de formación de placa aterosclerótica. Por ejemplo, se ha encontrado que el agotamiento relativo de los géneros bacterianos productores de butirato Roseburia y Eubacterium está inversamente correlacionado con el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en pacientes y modelos genéticos de ratones (Karlsson et al., 2012; Kasahara et al., 2018). Se especula que estos microorganismos pueden influir en el estado inflamatorio del huésped. Además, la colonización por diversas bacterias en lugar de un solo patógeno puede afectar la formación y estabilidad de la placa. Se ha encontrado que la comunidad bacteriana en muestras de placa aterosclerótica está correlacionada con parámetros clínicos como los niveles de colesterol total, alanina aminotransferasa y fibrinógeno (Ziganshina et al., 2016). Sin embargo, no está claro qué especies desempeñan un papel destacado en las ECV contribuyentes. El mecanismo de cómo la microbiota influye en el desarrollo de la aterosclerosis es de gran interés para futuras investigaciones (Jin et al., 2019).
Hipertensión
La hipertensión arterial es una causa frecuente de ECV en todo el mundo. La primera evidencia que sugiere la implicación de la microbiota intestinal en la patogénesis de la hipertensión se observó en ratas sobre el efecto del tratamiento con antibióticos sobre la presión arterial (Honour et al., 1985). Posteriormente, se han identificado niveles reducidos de riqueza microbiana, biodiversidad y uniformidad en la microbiota fecal de modelos animales hipertensos y pacientes humanos. Además, se encontró que la gravedad de la hipertensión estaba asociada con el número de especies bacterianas relacionadas con la hipertensión, el aumento de las proporciones de Firmicutes/Bacteroidetes, una mayor abundancia de taxones patógenos oportunistas (por ejemplo, Klebsiella spp., Streptococcus spp.) y una reducción de las poblaciones de bacterias productoras de acetato/butirato (Mell et al., 2015; Yan et al., 2017; Yang et al., 2015). Se ha reportado que las características microbianas son similares entre las poblaciones prehipertensas e hipertensas, con un evidente sobrecrecimiento de las bacterias Prevotella y Klebsiella en ambos grupos (Li et al., 2017a). La abundancia del género Odoribacter productor de butirato y la producción de butirato se asocian inversamente con los niveles de presión arterial en mujeres con mayor riesgo de desarrollar hipertensión inducida por el embarazo y preeclampsia (Gómez-Arango et al., 2016).
El microbioma intestinal hipertenso presenta un aumento del transporte de membranas, la biosíntesis de lipopolisacáridos y la degradación de esteroides. La disbiosis de la microbiota podría estar parcialmente mediada por la deficiencia de vitamina D3 (Zuo et al., 2019c). Numerosos estudios han investigado la relación entre la hipertensión y la modificación genética en humanos y en modelos animales de rata (Adnan et al., 2017; Durgan et al., 2016; Li et al., 2017a; Mell et al., 2015). Santisteban et al. encuentran que las alteraciones en las comunidades microbianas relevantes para la presión arterial pueden conducir a cambios patológicos intestinales hipertensivos (Santisteban et al., 2017). Los resultados de estos estudios han asociado la microbiota intestinal con el desarrollo de hipertensión, aunque los mecanismos de su funcionamiento siguen siendo esquivos.
Insuficiencia cardíaca (IC)
La IC, una enfermedad caracterizada por una capacidad reducida del corazón para bombear suficiente sangre y oxígeno para satisfacer las necesidades del cuerpo, suele ser la etapa clínica final de muchas ECV. Se ha informado de una composición microbiana alterada en pacientes con IC (Luedde et al., 2017). El trastorno multisistémico relacionado con la IC a menudo muestra funciones de barrera intestinal deterioradas, lo que puede conducir a una mayor interacción entre la microtiota intestinal con la mucosa intestinal del huésped. En consecuencia, esto puede dar lugar a un aumento de los niveles de lipopolisacáridos circulantes y a la activación de respuestas inflamatorias posteriores (Sandek et al., 2007; Sandek et al., 2012). Además, se ha informado que los pacientes con IC comórbida experimentan infección por Clostridium difficile (ICD) con mayor frecuencia (Mamic et al., 2016).
Los estudios de secuenciación en cohortes de IC encontraron consistentemente una reducción de la diversidad microbiana y el agotamiento de varios microorganismos productores de butirato. A partir de muestras fecales de pacientes con IC se aislaron poblaciones mejoradas de bacterias patógenas Campylobacter, Shigella y Salmonella, así como bacterias Eubacterium rectale y Dorea longicatena menos abundantes (Kamo et al., 2017; Pasini et al., 2016). Además, ciertos pacientes con IC con fracciones de eyección del ventrículo izquierdo muy reducidas mostraron reducciones significativas en las poblaciones de Blautia, Collinsella, Erysipelotrichaceae no identificadas y Ruminococcaceae spp. (Luedde et al., 2017). Los pacientes con IC crónica (ICC) demostraron una reducción de las poblaciones de Faecalibacterium prausnitzii y un aumento de las poblaciones de Ruminococcus gnavus (Cui et al., 2018). La microbiota también varía según la edad. En comparación con los pacientes más jóvenes, los pacientes con IC de mayor edad suelen carecer del género Faecalibacterium y el enriquecimiento de especies de Lactobacillus (Kamo et al., 2017).
Fibrilación auricular
Se ha observado que la fibrilación auricular, una de las arritmias más prevalentes y extendidas, acompaña a perturbaciones específicas y trastornos de las muestras fecales de microbios intestinales. Se ha informado que el crecimiento excesivo de Ruminococcus, Streptococcus y Enterococcus, junto con reducciones en Faecalibacterium, Alistipes, Oscillibacter y Bilophila ocurren en pacientes con fibrilación auricular (Zuo et al., 2019a). La microtiota intestinal en ambos pacientes con fibrilación auricular persistente está significativamente perturbada con una diversidad microbiana elevada, estructuras distintas y discrepantes (Zuo et al., 2019b).
Cambios en la composición microbiana de la sangre
Tradicionalmente se considera que la sangre es un ambiente estéril desprovisto de microorganismos en la mayoría de las condiciones saludables. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que sugieren la existencia de un microbioma sanguíneo. La microbiota sanguínea de los seres humanos sanos está dominada por Proteobacterias, mientras que la microbiota intestinal está compuesta predominantemente por los filos bacterianos Firmicutes y Bacteroidetes (Castillo et al., 2019). Se cree que la principal vía por la que los microbios entran en la sangre es a través de la translocación de órganos enriquecidos con microbios (como el intestino) o a través de la migración prenatal.
Los microbios circulantes pueden actuar como fuentes principales para la colonización microbiana de las placas ateroscleróticas y el posterior desarrollo de inflamación y ECV. Los pacientes con ECV mostraron concentraciones elevadas de microbios circulantes, con poblaciones significativamente elevadas de Proteobacteria y Pseudomonadaceae y una disminución de la abundancia de Firmicutes Gammaproteobacteria, Bacillales y Staphylococcaceae (Dinakaran et al., 2014; Rajendhran et al., 2013). Se encontró un aumento de los niveles de Staphylococcus spp. en la sangre circulante en cardiopatías congénitas (EC), valvulopatías (VHD) y cardiopatías isquémicas (CI) (Dinakaran et al., 2012). Se ha informado que los resultados cardiovasculares de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) son impulsados por la translocación de microbios intestinales a la circulación sistémica. Se detectó un aumento de la abundancia de Lactobacillus, Bacteroides y Streptococcus en estos pacientes con IAMCEST, posiblemente como resultado de interrupciones de la unión estrecha en la barrera intestinal (Zhou et al., 2018). Estos cambios en los microbios circulantes pueden inducir infecciones crónicas y respuestas inflamatorias, lo que conduce a ECV.
Cambios en los metabolitos microbianos
Hay una serie de metabolitos microbianos intestinales, como vitaminas, hormonas, AGCC, derivados de aminoácidos y antioxidantes en el intestino (Sekirov et al., 2010). Estos metabolitos pueden ser absorbidos directamente y entrar en la circulación del huésped para migrar a órganos distantes. Alternativamente, pueden ser metabolizados por las enzimas del huésped para servir como moléculas de señalización. La mayoría de los metabolitos generados por microbios pueden ejercer efectos sinérgicos en individuos sanos (Fig. 1).
Figura 1
Metabolitos asociados a la microbiota implicados en la patogénesis de las ECV. La nutrición puede ser metabolizada a TMA por la microbiota intestinal, que es inhibida por la DMB. La mayor parte de la TMA es absorbida por la circulación y convertida en TMAO por FMO3 hepática (flavina monooxigenasas). Los TMAO circulantes pueden ser indicadores de infarto de miocardio, IC, enfermedad arterial periférica, etc. Algunos metabolitos de la microflora intestinal, como los AGCC, pueden regular la presión arterial combinándolos con Olfr78 y GPR41. Las terapias dirigidas a la microbiota pueden alterar la disbiosis de la microbiota intestinal.
Ácidos grasos de cadena corta (AGCC)
El intestino humano es incapaz de digerir carbohidratos complejos en forma de fibra dietética para las actividades celulares. Sin embargo, la microbiota intestinal es capaz de utilizar las fibras a través del proceso de fermentación, lo que conduce a la producción de AGCC (Ahmad et al., 2019). Los AGCC son ácidos grasos saturados que contienen de una a seis cadenas de carbono. El acetato, el propionato y el butirato representan la mayoría de los AGCC en el cuerpo humano (Blacher et al., 2017). Los AGCC sirven como reguladores clave de las respuestas antiinflamatorias, así como de las vías metabólicas de los lípidos y la gluconeogénesis. Además, estas moléculas, en particular el butirato, se consideran sustratos energéticos para las células epiteliales de los intestinos (Donohoe et al., 2011).
Se cree que los AGCC en la circulación sistémica median los posibles efectos moduladores de la microbiota sobre las ECV. Numerosos estudios indicaron que el butirato de sodio y el propionato producidos por la microbiota intestinal están inversamente correlacionados con la función del sistema renina-angiotensina intrarrenal mediado por receptores de prorenina y contribuyen a reducir la presión arterial (Pluznick et al., 2013; Wang et al., 2017). Funcionalmente, los AGCC absorbidos en el torrente sanguíneo pueden mediar los efectores de la presión arterial a través de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), como los receptores olfativos 78 (Olfr78) y el receptor 41 acoplado a proteínas G (GPR41). Ambos receptores se localizan en pequeños vasos de resistencia, donde actúan de forma divergente hacia el tono vascular. Bajo la estimulación de los AGCC, GPR41 actúa como una proteína hipotensora para dilatar los vasos de resistencia de una manera dependiente del endotelio. Este efecto hipotensor puede ser neutralizado por Olfr78 (Natarajan et al., 2016). Estos dos receptores proporcionan el equilibrio funcional necesario para evitar la variación excesiva de la presión arterial en condiciones saludables (Pluznick, 2014). Además, se ha informado de que los AGCC derivados de la microbiota desempeñan un papel inmunomodulador en la atenuación del estrés oxidativo y el mantenimiento funcional del sistema inmunitario. Se ha demostrado que la suplementación dietética con butirato al 1% ralentiza la progresión de la aterosclerosis a través de su función antiinflamatoria y una mayor estabilidad de la placa (Aguilar et al., 2014). Además, el propionato de AGCC protege contra la hipertrofia cardíaca, la fibrosis, la disfunción vascular y la hipertensión de forma dependiente de las células T (Bartolomaeus et al., 2019).
N-óxido de trimetilamina (TMAO)
Entre los metabolitos microbianos, el TMAO ha ganado considerable atención como un factor importante que contribuye a las ECV. El TMAO es un producto de oxidación hepática de la trimetilamina (TMA), que se deriva principalmente del metabolismo bacteriano de la colina y la fosfatidilcolina de la dieta (Wang et al., 2011). Los estudios en ratones libres de gérmenes y cohortes humanas han indicado una relación positiva entre los niveles plasmáticos de TMAO y el aumento del riesgo de ECV (Koeth et al., 2013; Tang et al., 2013; Tang et al., 2015; Wang et al., 2011; Wang et al., 2014). Los ratones alimentados con dietas ricas en colina y carnitina mostraron niveles plasmáticos elevados de TMAO y aumento de la placa aterosclerótica, mientras que el agotamiento de los suplementos dietéticos o la supresión de la microbiota intestinal pueden eliminar la generación de TMAO y reducir la aterosclerosis (Koeth et al., 2013; Wang et al., 2011). Por lo tanto, la TMAO circulante puede ser un indicador útil para el diagnóstico de ECV. Los niveles elevados de TMAO pueden sugerir un mayor riesgo de desarrollar infarto de miocardio (IM) (Li et al., 2017b), IC (Tang et al., 2014), enfermedad arterial periférica (Senthong et al., 2016a), accidente cerebrovascular (Tang et al., 2013; Wang et al., 2014), así como la enfermedad arterial coronaria estable (Senthong et al., 2016b), independiente de los factores de riesgo cardíaco tradicionales (Tang et al., 2013). Las personas que toman antibióticos de amplio espectro dan lugar a un agotamiento de la microbiota intestinal y muestran descensos significativos en los niveles de TMAO (Tang et al., 2013; Wang et al., 2014). Además, dado que la dieta es una fuente importante de TMAO, se sugiere a las personas que eviten el consumo excesivo de alimentos ricos en carnitina, colina y lecitina (Koeth et al., 2013) para reducir el riesgo de desarrollar ECV.
Koeth et al. encontraron que la presencia de TMAO se asocia con cambios en el metabolismo plasmático de lípidos, colesterol y esteroles (Koeth et al., 2013). Las evidencias experimentales in vitro e in vivo han revelado mecanismos que contribuyen a la disfunción vascular, las respuestas inflamatorias y el estrés oxidativo (Brunt et al., 2020; Seldin et al., 2016). La quinasa de estrés del retículo endoplásmico PERK se ha identificado como un receptor de TMAO (Chen et al., 2019). Curiosamente, se ha informado que el TMAO desempeña un papel protector en pacientes en hemodiálisis con lesión vascular, en parte debido a sus acciones inhibidoras sobre el AGE (Fukami et al., 2015).
Se ha informado que varios análogos de colina reducen los niveles de TMAO en la circulación. Se ha descubierto que un compuesto natural, el 3,3-dimetil-1-butanol (DMB), que existe ampliamente en vinagres, vinos tintos y algunos aceites de semillas de uva, inhibe la actividad microbiana de la colina TMA liasa. Este compuesto podría inhibir el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en ratones Apoe−/− sin alteraciones en los niveles de colesterol circulante (Wang et al., 2015). Se informa que otros análogos de la colina, como la flurometilcolina (FMC), la clorometilcolina, la bromometilcolina y la yodometilcolina (IMC), son inhibidores de la TMA liasa más potentes para reducir los niveles plasmáticos de TMAO (Roberts et al., 2018).
Otros metabolitos
La fenilalanina (Phe), el triptófano (Trp) y la tirosina (Tyr) son aminoácidos aromáticos que pueden influir en las respuestas inmunitarias, metabólicas y neuronales. El phe, un aminoácido esencial, es un precursor metabólico de Tyr, que puede ser procesado en neurotransmisores, norepinefrina y adrenalina. El Trp, también un aminoácido esencial, es un precursor de la serotonina, otro neurotransmisor. En pacientes con aterosclerosis avanzada, el metabolito específico derivado del microbio de Trp fue significativamente menor en plasma (Cason et al., 2018). Un estudio reciente demostró que los metabolitos de la microbiota intestinal de Tyr y Phe pueden estar relacionados con la gravedad del infarto de miocardio en ratas (Lam et al., 2016). Es necesario profundizar en los vínculos mecanicistas entre estos metabolitos de aminoácidos aromáticos y las enfermedades cardiovasculares.
Se ha informado que la fenilacetilglutamina (PAGln), que se produce como Phe dietético convertida en ácido fenilacético, está asociada con ECV y eventos cardiovasculares adversos importantes (Poesen et al., 2016). Este metabolito derivado de la microbiota intestinal actúa para mejorar los fenotipos relacionados con la activación plaquetaria y el potencial de trombosis, señalando a través de los receptores adrenérgicos (Nemet et al., 2020).
Lagunas en el conocimiento
Estudios recientes han puesto de relieve el papel potencial de la disbiosis del microbioma en las enfermedades cardiovasculares. Los avances en los enfoques genómicos y metabolómicos han facilitado una caracterización más profunda y una exploración mecanicista de estos microbiomas y sus metabolitos. Sin embargo, la mayoría de los datos todavía están haciendo correlaciones y los mecanismos moleculares exactos que subyacen a la mayoría de los fenómenos observados siguen siendo desconocidos. Los estudios futuros centrados en las interacciones microbio-microbio y microbio-huésped pueden desentrañar cómo funcionan ciertas moléculas metabólicas para modular el proceso de la enfermedad. También es de gran importancia comprender más profundamente las vías microbianas involucradas en la biosíntesis de metabolitos relacionados con ECV y los roles funcionales de estos metabolitos (Wang y Zhao, 2018). Los resultados de estos estudios pueden proporcionar una base científica esencial para el desarrollo de intervenciones terapéuticas para prevenir y tratar a los pacientes con ECV.
Terapias dirigidas a la microbiota
Cada vez hay más pruebas de que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la progresión de las ECV. Por lo tanto, la microbiota intestinal se ha convertido en un objetivo ideal para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Se han desarrollado estrategias terapéuticas diseñadas para manipular la composición de la microbiota intestinal y/o sus metabolismos, incluida la intervención dietética; tratamientos probióticos, prebióticos y antibióticos; así como el trasplante fecal (Fig. 2). Estas estrategias han mejorado los niveles de presión arterial, normalizado los perfiles lipídicos y reducido el peso corporal en algunos pacientes con ECV.
Figura 2
Posibles intervenciones asociadas a la corrección de la microbiota intestinal y a la mejora de las ECV. En la presente revisión se analizan seis estrategias, que incluyen intervenciones dietéticas, probióticos, antibióticos, TMF, bioingeniería y fitoterapia.
Intervención dietética
La intervención dietética se ha practicado ampliamente para aliviar las afecciones crónicas. Por ejemplo, se cree que las dietas saludables para el corazón, ricas en vegetales y altas en fibras, son beneficiosas para el sistema cardiovascular (De Filippis et al., 2016). Se ha pensado que el consumo de dieta mediterránea y la dieta DASH (rica en frutas, verduras, legumbres y grasas insaturadas con una ingesta limitada de carne roja) reducen la incidencia de ECV entre los participantes con alto riesgo cardiovascular (Appel et al., 1997).
Está ampliamente aceptado que los hábitos dietéticos influyen en la composición y el funcionamiento de la microbiota intestinal, modulando así la salud humana a través de la digestión y la absorción de diversos nutrientes. Estos efectos sobre la salud pueden persistir a lo largo de la vida de un individuo (David et al., 2014; Xu y Knight, 2015). Por ejemplo, la fibra dietética puede alterar la composición de la microbiota del huésped. Los ratones tratados con un exceso de mineralocorticoides y alimentados con una dieta rica en fibra demuestran una mayor abundancia de la bacteria productora de acetato Bacteroides acidifaciens, una regulación a la baja de un gen regulador cardiovascular maestro y una mejor salud y función cardiovascular (Marques et al., 2017). Una ingesta de fibra dietética más baja se asocia con una menor diversidad microbiana y producción de AGCC, pero una mayor producción de metabolitos que son potencialmente perjudiciales para las mucinas. Se especula que la degradación de la barrera mucosa colónica inducida por la privación de fibra dietética es responsable de la mayor susceptibilidad a las infecciones (Desai et al., 2016). Los consumidores de la dieta mediterránea presentan una incidencia reducida de ECV y niveles elevados de AGCC fecales y Firmicutes que degradan la fibra (Trichopoulou et al., 2009). Un esquema dietético con más cereales integrales dio lugar a mejoras en los perfiles lipídicos y la presión arterial, acompañadas de reducciones concomitantes de patógenos oportunistas de la familia Enterobacteriaceae y aumentos en las bacterias Bifidobacteriaceae protectoras de la barrera intestinal (Xiao et al., 2014). Una dieta de pérdida de peso que consistía en una alta ingesta de proteínas pero baja en carbohidratos fermentables mejoró la abundancia de bacterias Roseburia productoras de butirato y Eubacterium rectale (Duncan et al., 2007). Sin embargo, se sabe que una dieta occidental rica en grasas saturadas y azúcares y baja en fibra se asocia con un mayor riesgo de ECV. Esta dieta reduce la diversidad microbiana, disminuye los niveles de la población bacteriana beneficiosa de Bifidobacterium y Eubacterium, aumenta la abundancia de la bacteria degradadora de mucina Akkermansia muciniphila y promueve la actividad de las células T helper 17 (TH17) (Battson et al., 2018b; Wilck et al., 2017).
Las intervenciones dietéticas tienen un costo relativamente bajo y son fáciles de administrar para la prevención y el tratamiento de las ECV. Sin embargo, el enfoque dietético basado en el microbioma puede tener consecuencias no deseadas. Por ejemplo, los metabolitos generados por microbios pueden actuar sobre múltiples tejidos y dianas. Los mecanismos siguen sin estar claros para la mayoría de los efectos de las intervenciones dietéticas (Turnbaugh, 2020). Debido a la enorme heterogeneidad en la composición microbiana intestinal y sus funciones, es posible que se necesiten dietas más personalizadas en lugar de una dieta universal. Además de la composición de los alimentos, los métodos de cocción y la amplia diversidad química de las plantas complican aún más la interacción entre la microbiota y las ECV.
Antibióticos
La microbiota se puede modular con antibióticos y se ha utilizado para restaurar las comunidades microbianas y prevenir las ECV. En un estudio, un paciente de 69 años con una larga historia (44 años) de hipertensión e hipertensión de resistencia mostró una presión arterial más baja después del tratamiento con antibióticos combinados (Qi et al., 2015). Por otra parte, dos meses de intervención dietética con un cóctel de antibióticos de amplio espectro revirtieron la disfunción vascular inducida por la dieta occidental, que es un paso preclínico crítico en la progresión de la ECV (Battson et al., 2018a). Además, el uso de vancomicina se asocia con una disminución del área del infarto de miocardio (reducción del 27%) y una mejor recuperación postisquémica de la función mecánica (35%) junto con reducciones efectivas en el número total y grupos de microbios intestinales (Lam et al., 2012).
Aunque los antibióticos se usan comúnmente contra los patógenos, no discriminan entre patógenos y microorganismos comensales. Por lo tanto, la terapia con antibióticos puede empeorar la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. En consecuencia, el consumo de antibióticos puede provocar disbiosis de la microbiota y resistencia a los antimicrobianos. En un metaanálisis de 33 estudios que incluyeron a 20.779.963 participantes, se encontró que la administración de antibióticos macrólidos se asoció con un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita (SCD) o taquiarritmia ventricular (VTA) (Cheng et al., 2015). Se necesitan urgentemente estudios futuros para optimizar la aplicación de antibióticos en pacientes relacionados con DCV.
Probióticos
Los probióticos contienen bacterias beneficiosas destinadas a establecer el equilibrio normal del microbioma intestinal. Un metaanálisis de ensayos clínicos encontró que el tratamiento con probióticos puede ser eficaz para reducir los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), mejorar la presión arterial y modular las citocinas inflamatorias (Khalesi et al., 2014; Shimizu et al., 2015; Xue et al., 2017). Bifidobacterium spp. y Lactobacillus spp. se utilizan ampliamente y quizás sean las especies probióticas más prometedoras (Azad et al., 2018).
Lactobacillus plantarum es un suplemento probiótico en forma de alimentos vegetales fermentados (Molin, 2001). Las ratas alimentadas con Lactobacillus plantarum mostraron una reducción de la translocación bacteriana, menos respuestas inflamatorias de la mucosa y una mayor abundancia de los géneros Escherichia y Salmonella. La ingesta dietética de Lactobacillus plantarum redujo los niveles séricos de leptina y fibrinógeno, dos factores de riesgo de ECV, lo que resultó en una menor aterosclerosis en los fumadores (Naruszewicz et al., 2002). Entre los hombres con arteriosclerosis, el consumo de bebidas con alto contenido de Lactobacillus plantarum aumentó la diversidad de bacterias beneficiosas (Karlsson et al., 2010). Del mismo modo, la ingesta de Good belly (que contiene las cepas Lactobacillus plantarum 299v y Bifidobacterium lactis Bi07) redujo significativamente el tamaño del infarto y mejoró la función ventricular izquierda después del infarto de miocardio (Lam et al., 2012).
Lactobacillus paracasei y Lactobacillus rhamnosus están enriquecidos en productos lácteos (Molin, 2001). El consumo de Lactobacillus rhamnosus GR-1 contribuye a la atenuación de la hipertrofia ventricular izquierda y a la mejora de la función ventricular izquierda sistólica y diastólica después del infarto de miocardio (Gan et al., 2014). La intervención con Lactobacillus rhamnosus GG puede mejorar la aterosclerosis de una manera asociada a la MI (Chan et al., 2016a).
Los probióticos con otros Lactobacillus spp. también se sabe que tienen efectos positivos sobre las ECV. Los ratones tratados con Lactobacillus murinus demostraron resistencia a la hipertensión alta inducida por la sal debido a la inhibición de las células TH17 (Wilck et al., 2017). Lactobacillus acidophilus ATCC 4356 previene la aterosclerosis al inhibir la absorción intestinal de colesterol en ratones ApoE (−/−) (Huang et al., 2014). Las mezclas probióticas de Lactobacillus fermentumor, Lactobacillu scoryniformis y Lactobacillus gasseri tuvieron efectos protectores cardiovasculares en ratas hipertensas. Esto se debe posiblemente a mejoras en el estado prooxidativo y proinflamatorio vascular. Cambios en la microbiota cecal con aumento de Lactobacillus spp. y disminuciones en Bacteroides spp. y Clostridium spp. también puede contribuir a los efectos protectores (Gómez-Guzmán et al., 2015). VSL#3 es una mezcla compuesta por 8 probióticos con potencial antiinflamatorio. Se ha demostrado que el VSL#3 reduce el riesgo de rotura de la placa aterosclerótica y la inflamación vascular, así como mejora los perfiles de dislipidemia en adultos con sobrepeso (Chan et al., 2016b; López-Mejías et al., 2014; Mencarelli et al., 2012).
Los beneficios de los probióticos relevantes siguen siendo controvertidos. Los estudios en modelos animales y los ensayos clínicos en humanos no revelaron efectos beneficiosos de los probióticos sobre las ECV (Fak y Backhed, 2012; Portugal et al., 2006; Vaghef-Mehrabany et al., 2017). Estas discrepancias pueden deberse en parte a las diferencias en el consumo de cepas o dosis probióticas, la variación experimental y la heterogeneidad de los participantes. A día de hoy, la mayoría de los estudios sobre probióticos se centran en poblaciones con problemas de salud específicos, por lo que el efecto general del consumo de probióticos en individuos sanos requiere más investigación (Khalesi et al., 2019).
Trasplante de microbiota fecal
El trasplante de microbiota fecal (TMF) es una estrategia terapéutica diseñada para transferir muestras fecales de donantes al tracto gastrointestinal (GI) de un paciente con una microbiota agotada, con el objetivo de restaurar la microbiota gastrointestinal normal de los pacientes. Dependiendo de la fuente de la microbiota fecal para trasplante, el TMF puede dividirse en TMF alogenético (material fecal de un donante sano) y TMF autólogo (los pacientes reciben su propia materia fecal). Los TMF alogénicos son los más utilizados (Halkjaer et al., 2018). La microbiota fecal se puede preparar en un laboratorio para su trasplante de cuatro maneras diferentes: filtración gruesa, filtración más centrifugación (FPC), microfiltración más centrifugación (MPC) y purificación. Todos estos métodos tienen como objetivo minimizar el tiempo de procesamiento para minimizar la pérdida de bacterias vivas (Zhang et al., 2018). Las vías de administración del TMF incluyen el intestino superior, el intestino medio y el intestino inferior. Las cápsulas de microbiota se administran a través de la parte superior del intestino, mientras que las suspensiones de microbiota pueden infundirse en la parte inferior del intestino a través de un tubo enteral transendoscópico colónico (TET) (Zhang et al., 2019).
El enfoque del TMF ha generado un gran interés en el tratamiento de enfermedades intestinales, como la infección por Clostridium difficile y las enfermedades inflamatorias intestinales. La evidencia sugiere que el TMF es marcadamente superior a la terapia antibiótica en el tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile (van Nood et al., 2013). Recientemente, esta estrategia también se ha aplicado con éxito a pacientes con trastornos cardiometabólicos (Vrieze et al., 2012). Curiosamente, los pacientes obesos con síndrome metabólico muestran una mayor sensibilidad a la insulina cuando se les infunde por primera vez con microbios intestinales de donantes delgados.
El éxito del TMF también proporciona pruebas sólidas que respaldan el papel directo de la microbiota intestinal en la patogénesis de la enfermedad. En esos estudios, la microbiota fecal de individuos sanos y patológicos se trasplantó a roedores libres de gérmenes (GF), y los animales receptores se analizaron para detectar cambios patológicos (Maruvada et al., 2017). Se informa que la mayoría de los roedores receptores desarrollan fenotipos patológicos después del trasplante fecal, sin embargo, algunos de ellos han utilizado comúnmente un pequeño número de donantes de enfermedades y han llevado a cabo la replicación en un mayor número de ratones individuales (Walter et al., 2020). Además, una proporción sustancial de taxones de la microbiota intestinal humana no logró colonizar a los animales receptores, lo que sugiere que los roedores receptores pueden estar ausentes de factores ecológicos desconocidos para facilitar el crecimiento de la microbiota intestinal humana. Por lo tanto, las alteraciones asociadas a enfermedades en humanos son complejas y difíciles de replicar en animales como los roedores.
A pesar de la aplicación exitosa del TMF en algunos pacientes, se deben llevar a cabo evaluaciones adicionales cuidadosas antes de que pueda implementarse ampliamente. En primer lugar, el tratamiento con TMF altera los niveles de bacterias tanto dañinas como beneficiosas, por lo que se podrían inducir efectos adversos en el receptor. En segundo lugar, el microbioma es diverso en todo el tracto digestivo, y es importante obtener las muestras de donantes más representativas posibles. En tercer lugar, la posible transferencia de endotoxinas o agentes infecciosos a través del TMF puede dar lugar a nuevas complicaciones gastrointestinales. En cuarto lugar, una serie de cuestiones éticas complican aún más el TMF. Además, el consentimiento informado, la disponibilidad de donantes sanos adecuados, la seguridad y el riesgo, deben considerarse cuidadosamente para todos los pacientes. Es necesario establecer medidas de seguridad para controlar el procedimiento de TMF y proteger tanto a los pacientes como a los donantes. Estas prácticas promoverán una mayor investigación sobre el TMF y prevendrán el abuso.
Bioingeniería
Las bacterias son muy adecuadas para ser modificadas genéticamente para tener las propiedades deseadas, como una actividad metabólica particular y producir un producto final específico. Por lo tanto, es posible diseñar las bacterias para que posean efectos más beneficiosos (Lam et al., 2019). Las cepas de Escherichia coli modificadas genéticamente para expresar genes particulares que pueden aliviar enfermedades metabólicas raras se encuentran ahora en ensayos clínicos. Por ejemplo, la cepa SYNB1618 de Escherichia coli ha sido modificada para expresar proteínas que son capaces de degradar el Phe, que es responsable de causar la enfermedad por fenilcetonuria humana (PKU) (Isabella et al., 2018). Para ir un paso más allá, se han descrito enfoques de ingeniería in vivo e in situ, que se realizan en el huésped en lugar de en el laboratorio (Ronda et al., 2019). Estas herramientas genéticas y las herramientas microbianas resultantes han marcado el comienzo de una era de medicina de precisión para tratar los trastornos de la modificación genética.
Hierbas medicinales
Las hierbas medicinales son materiales derivados de plantas que se administran principalmente por vía oral y se sabe que son eficaces en la práctica clínica a largo plazo (Cheung, 2011). Aunque la investigación sobre los efectos de los medicamentos a base de plantas en la microbiota intestinal aún está en pañales, los primeros hallazgos están alentando el uso de estos medicamentos para ayudar a tratar las enfermedades relacionadas con la microbiota intestinal.
Rhizoma coptidis (RC) es el rizoma seco de una planta medicinal de la familia Ranunculaceae y contiene alcaloides como berberina, coptisina y palmatina (He et al., 2016). La alimentación con alcaloides RC a ratones hiperlipidémicos modificó significativamente la microbiota intestinal con un aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila, Sporobacter termitidis y Alcaligenes faecalis, al tiempo que suprimió la abundancia de Parabacteroides distasonis y Escherichia coli. Las ratas tratadas con barbería con hiperlipidemia inducida por una dieta alta en grasas (HFD) exhiben poblaciones reducidas de Escherichia y mayores niveles de bacterias beneficiosas (p. ej., Bacteroides y Blautia) (Li et al., 2016). Los fitoquímicos alcaloides modulan tanto la microbiota intestinal como la vía de los ácidos biliares para reducir los niveles de triglicéridos, colesterol sérico total, colesterol LDL, lipopolisacáridos y ácidos biliares totales en ratones (Wu y Tan, 2019).
El tanino de caqui (PT) es un tipo de tanino condensado altamente polimerizado y no absorbido en el intestino. Se ha informado de que modifica la composición de la microbiota bacteriana intestinal al interactuar directamente con el ecosistema microbiano intestinal del colon (Ozdal et al., 2016). Los efectos antihiperlipidémicos y reductores del colesterol de este compuesto en dietas altas en colesterol alimentadas con ratas SD estuvieron mediados en parte por la alteración de la composición de la microbiota intestinal, como el aumento de Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp. así como reducciones en las poblaciones de Escherichia coli y Enterococcus (Zhu et al., 2018).
Perspectivas de futuro
Cada vez hay más pruebas que sugieren una relación entre el microbioma intestinal y la incidencia de ECV. Los estudios han indicado que la microbiota interactúa con el huésped a través de múltiples vías. La composición anormal de la microbiota intestinal o los metabolitos microbianos pueden ser responsables de alterar los riesgos de ECV y sus cambios patológicos relacionados. Por lo tanto, se han desarrollado nuevas dianas terapéuticas y estrategias para prevenir y tratar las ECV aprovechando el uso potencial de la microbiota intestinal.
Se están realizando intensos esfuerzos para avanzar en el uso potencial de la microbiota en las ECV y otras enfermedades humanas en general. En primer lugar, la identificación de cepas de microbios específicos en lugar de una comunidad bacteriana general es útil para dilucidar las contribuciones de microorganismos específicos a la progresión de la enfermedad. En segundo lugar, la investigación futura puede centrarse más en los metabolitos mediados por el microbioma y sus consecuencias funcionales posteriores, mientras que los estudios actuales exploran principalmente la composición microbiana. En tercer lugar, se necesitan urgentemente enfoques personalizados para la modificación de la microbiota. Este esfuerzo puede verse favorecido por el perfil del microbioma de pacientes individuales para su biomarcador metabolómico.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo cuenta con el apoyo del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (Proyecto ID. 2018YFC1312703), el Fondo de Innovación CAMS para Ciencias Médicas (2016-I2M-1-006), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81630014, 81700374, 81825002, 91749107), el Programa de Jóvenes Científicos Destacados de Beijing (BJJWZYJH01201910023029) y el Fondo Semilla de Medicina Interdisciplinaria de la Universidad de Pekín (BMU2020MX021).
ABREVIATURAS
ICD: infección por clostridium difficile; CC: cardiopatía congénita; ECV, enfermedades cardiovasculares; DASH, enfoques dietéticos para detener la hipertensión; DMB: 3,3-dimetil-1-butanol; FMC: flurometilcolina; TMF: trasplante de microbiota fecal; GF, libre de gérmenes; GI: gastrointestinal; GM, microbiota intestinal; GPCRs, receptores acoplados a proteínas G; GPR41, receptor 41 acoplado a proteína G; IC: insuficiencia cardíaca; CI: cardiopatía isquémica; IMC: yodometilcolina; LDL: lipoproteína de baja densidad; IM: infarto de miocardio; Olfr78, receptores olfativos 78; PAGln: fenilacetilglutamina; Phe, fenilalanina; PT, tanino de caqui; RC: rizoma coptidis; SCD: muerte súbita cardíaca; AGCC: ácido graso de cadena corta; IAMCEST: infarto de miocardio con elevación del segmento ST; TET: tubo enteral transendoscópico; TH17, Ayudante T 17; TMA: trimetilamina; TMAO, N-óxido de trimetilamina; Trp: triptófano; Tyr, tirosina; VHD: valvulopatía; VTA: taquiarritmia ventricular.
